玻尿酸交联剂的前世今生

公众号：轻桐（中胚层水光营养爱好者集合地）

上一篇文章我们谈到了非交联透明质酸的生产过程和医学功能。鉴于很多女孩子对填充玻尿酸中的交联剂有恐惧心理，那么今天就来深度分析一下这个交联剂。

玻尿酸为什么要交联？

存在于自然界及人体内的都是非交联玻尿酸，多种酶的作用下在生物体内达到一个动态的平衡，临床试验表明，在人体内的代谢周期大概14天左右。瑕不掩瑜，非交联玻尿酸也有着这样那样的缺陷（ 生物体内稳定性差，对透明质酸酶敏感，水溶性成分中缺乏力学强度等），然而皮肤美容中对填充剂有着长代谢周期的需求，所以小分子玻尿酸的交联化成了必然选择。

交联剂的种类：

目前已知的交联剂有以下几种：BDDE（丁二醇缩水甘油醚），DVS（二乙烯基砜），ADH（乙二酸二酰肼 ），EDC(碳二亚胺），GMA（甲基丙烯酸缩水甘油酯）等。但是最重要工艺最成熟的是前两种BDDE和DVS，各自阵营里的玻尿酸填充剂分别为（BDDE: Restylane®、Juvederm®、Esthelis®等。 DVS： VarioDerm©、Hylaform©、Captique©等）

交联确实很重要，但是让我们顾虑的是交联剂都是有机溶剂，有很强的毒性和致癌性。在特定的反应参数下（ 浓度，体积，温度，反应时间） 交联剂同HA发生反应后毒性消失，但是那些未参加反应的交联剂进入人体后会造成伤害，所以这时候交联玻尿酸生产中最重要的一步出现了：交联剂的洗脱。

在反应过程中，玻尿酸交联的形态是立体网状结构，为了延长降解时间，有的厂家还研发出了更复杂的网状模型。 插图。 洗脱工作结束后（ 各个玻尿酸厂家的专利技术） 同时对产品进行定向的修饰，这样就形成了溶胀系数可控的凝胶产品 。

事情到这里就结束了吗？ Too Naive，反应剩余的交联剂被洗脱了，但是每一团玻尿酸的网状结构里可都是满满的交联剂。虽然是和HA出于结合状态（交联剂的官能团被结合后毒性消失）。经过整形医生的注射填充后，这些材料在人体内开始不断的被酶降解吸收，分解后交联剂携带断裂后的小分子玻尿酸片段在填充部位分布。（原谅这么丑的示意图）

这些分解后的交联剂-玻尿酸片段被感知为异物，会启动炎症反应，吞噬细胞开始参与这一环节，将片段吞噬后在其周围形成纤维化囊。类似于黑色素被代谢出体外一样。此外这个过程还可以诱导真皮/皮肤组织再生。

以上为玻尿酸交联剂从进入人体到代谢出体外的过程。在人体内部存在的周期内，因为超低的剂量（同时处于结合状态），大量的急性毒性试验证明是安全可靠的，这也是FDA,CFDA等各国卫生部门能审批通过的原因。

交联玻尿酸有一个重要的指标：代谢时间。目前主流的玻尿酸填充剂的代谢周期都在一年内。这个主要因素是交联后分子量大小（分子量越大结构越复杂）和代谢难易程度决定的。通过分子筛过滤后的玻尿酸分子量越大，代谢越困难，这样在人体内存在时间越久。

有这么一种说法，DVS交联度产品硬度更高持续时间更久，而BDDE交联后的产品质地更柔软，反应条件温和，溶胀更明显。

这是因为DVS的分子中存一个反应性很强的硫基（结合后不容易打开），而BDDE的分子量更长，更长，分子量约为DVS的两倍。所有这些都意味着产品本身在安全性和耐用性方面的多样性和独特优势。

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