首个合成血液稀释剂开发成功，不会引起出血副作用

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作者：竹子

导言：患有血栓、肺栓塞或中风的患者通常会服用可帮助其血液顺畅流动的药物。血液稀释剂可以防止血凝块形成或增大，从而帮助心脏缺陷恢复或防止进一步的并发症，但会引起严重的出血副作用。直到几年前，研究人员才发现，转基因小鼠经过基因改造后缺乏一种酶，凝血因子XII（FXII），缺乏该酶则会大大降低血栓形成的风险且没有出血副作用。这一发现引发了FXII抑制剂的竞赛。

在不产生出血风险的情况下抑制血栓形成是医学上的主要挑战。抑制凝血因子XII（FXII）是一种很有前途的解决方案，因为在动物体内将其敲除或抑制凝血因子XII可减少血栓形成而不会引起异常出血。

瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的Christian Heinis教授的治疗性蛋白质和多肽实验室现已开发出第一个FXII合成抑制剂。该抑制剂具有高效力，高选择性和高度稳定的特点，血浆半衰期超过120小时。新的FXII抑制剂，是在人造肺中保护血栓候选药物，用于桥接肺衰竭和肺移植。该研究发表在《自然通讯》上。

FXII抑制剂是一种环状肽的变异体，研究人员使用一种名为噬菌体展示的技术在十亿种不同的肽库中鉴定出了它们。然后，研究人员通过用合成氨基酸替代其几种天然氨基酸来改进该抑制剂。

研究人员设计了一种活化的FXII的大环肽抑制剂（FXIIa），具有亚纳摩尔活性（Ki = 370±40pM）和高稳定性（血浆中t1 / 2> 5天），可用于首次临床前评估合成FXIIa抑制剂。这个称为FXII900的1899 Da分子有效地阻断了小鼠、兔子和猪中的FXIIa。

他们发现，它减少了氯化铁诱导的小鼠血栓形成，并抑制了兔的体外膜氧合（ECMO）环境中的血液凝结，而所有这些都没有增加出血的风险。这表明，使用合成抑制剂可以在体内控制FXIIa的活性，并且抑制剂FXII900是一种很有希望在急性医疗条件下进行安全血栓保护的候选药物。

抑制不同种类的FXIIa

这项研究是与瑞士和美国其他三个实验室进行广泛合作的结果，历时六年，历经了两代博士生和博士后接手完成。

研究小组希望在实际疾病模型中对有效的FXII抑制剂进行评估。为此，他们与瑞士伯尔尼大学医院（Inselspital）和伯尔尼大学的血液和疾病模型专家合作。他们与Anne Angellillo-Scherrer教授（Inselspital）的研究小组合作，发现该抑制剂在血栓形成模型中有效地阻止了凝血，而没有增加出血的风险。然后他们与Robert Rieben教授（伯尔尼大学）一起评估了抑制剂的药代动力学特性。研究人员合作发现，使用合成抑制剂可以实现无出血的抗凝。

为了测试FXII抑制剂在人造肺中的有效性，Heinis的小组求助于美国卡内基梅隆大学的人造肺系统工程的专家，Keith Cook教授。Cook的小组在人工肺模型中测试了该抑制剂，发现该抑制剂可有效减少血液凝结，并且没有任何出血副作用。

唯一的问题是该抑制剂在体内的保留时间相对较短：由于太小，肾脏会滤除它。在人造肺的情况下，这将意味着持续输注，因为要在几天、几周或几个月内抑制血液凝结需要较长的循环时间。

但是研究人员对此表示十分乐观，他们正在解决这个问题，计划设计具有更长保留时间的FXII抑制剂。

参考：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-08-scientists-synthetic-blood-thinner-doesnt-side-effects.html

【2】https://www.genengnews.com/news/therapeutic-anticoagulant-with-no-bleeding-side-effects-reportedly-developed/

原标题：《【Nature子刊】首个合成血液稀释剂开发成功！不会引起出血副作用！》